Fatores imunológicos

Fatores imunológicos

Estamos fazendo uma série dos possíveis fatores que podem causar as doenças inflamatórias intestinais. Já falamos sobre fatores genéticos, fatores ambientais, fatores microbianos e finalizaremos com os fatores imunológicos. Recomendamos que vocês leiam um outro post que fizemos sobre sistema imunológico para que a leitura torne-se mais rica e compreensível. Esse post pode ser encontrado aqui.

Diante disso tudo já sabemos que não existe apenas uma causa isolada para a doença inflamatória intestinal, porém a resposta imunológica é o braço efetivo que medeia a inflamação. Para tornar a leitura melhor, vamos dividir em duas sessões: imunidade inata e imunidade adaptativa.

Imunidade inata

É a primeira linha de defesa contra micróbios invasores e outros agentes nocivos. Atualmente a resposta imunológica inata à microbiota intestinal é considerada o evento central na causa da doença inflamatória intestinal. Dois tipos principais de células imunológicas medeiam a imunidade inata: macrófagos e células dendríticas.

No intestino normal, os macrófagos são condicionados a expressar um fenótipo não inflamatório. Nos tecidos afetados pela doença inflamatória intestinal ocorre o contrário: os macrófagos mostram um fenótipo inflamatório. Os macrófagos indiretamente são aparelhados para a produção de diversas citocinas pró-inflamatórias, como IL1-α, IL1-β e TNF-α.

Na doença de Crohn, esses macrófagos pró inflamatórios encontram-se em número aumentado e produzem mais IL-23 e TNF-α do que aqueles na mucosa normal ou com retocolite ulcerativa. Estudos recentes realizados em apoio à teoria de que a doença de Crohn constitui uma imunodeficiência afirmam que a secreção de citocinas pró-inflamatórias pelos macrófagos na doença de Crohn torna-se gravemente prejudicada pela degradação interna excessiva de lisossomos. Isso resultaria no recrutamento diminuído de neutrófilos, prejudicando o clearance de bactérias e a formação de granulomas.

As células dendríticas intestinais são as células apresentadoras de antígenos envolvidas no desencadeamento e na regulação do fenômeno de resposta imunológica local, mas também apresentam um papel na imunidade adaptativa. Assim como os macrófagos, sua função é modulada pelo microambiente mucoso e elas podem fornecer proteção e defesa, induzir tolerância ou mediar inflamação. Nas doenças inflamatórias intestinais, as células dendríticas são ativadas, sua expressão de receptores microbianos é mais alta e elas produzem níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias como IL-12 e IL-6.

Imunidade adaptativa

A imunidade adaptativa representa a segunda linha de defesa contra micróbios invasores e uma vasta gama de outros antígenos. Diferentemente da imunidade inata, apresenta memória imunológica. É mediada por dois tipos celulares: células B (imunidade humoral) e células T (imunidade celular).

A produção de anticorpos mediada por células B na doença inflamatória intestinal ativa é aumentada tanto em níveis séricos como na mucosa. O padrão de produção de classes de anticorpos difere na retocolite ulcerativa e na doença de Crohn, particularmente em relação à produção de IgG: na retocolite ulcerativa observa-se um aumento desproporcional da secreção de IgG1, enquanto na doença de Crohn os níveis de IgG1, IgG2 e IgG3 mostram-se aumentados em comparação a células-controle, mas de forma proporcional. No entanto, hoje em dia pouco interesse tem sido dado à imunidade por células B na doença inflamatória intestinal, mas pode haver interesse novamente caso algum dos agentes biológicos específicos da depleção de linfócitos B, como o rituximabe, venha a ser eficaz no tratamento da doença de Crohn ou na retocolite ulcerativa, o que até agora não foi o caso.

As células T e as células T-helper (Th) CD4+ da mucosa, em particular, foram colocadas como palco central da patogênese da doença inflamatória intestinal por muitos anos e seu estudo produziu informações cruciais sobre a imunidade celular tanto na doença de Crohn como na retocolite ulcerativa, além de ajudar a definir padrões distintos de função imunorregulatória e efetiva e perfis de secreção de citocinas em cada tipo da doença inflamatória intestinal. Há boas evidências de que a doença de Crohn apresenta um componente Th1 dominante, além disso também há produção considerável de IL-17 e de IL-21, eu regula a produção da IL-17.

Visto como um todo, tais achados suportam a ideia geralmente aceita de que a doença de Crohn é uma condição relacionada a células Th1. Ao contrário, a retocolite é considerada uma resposta de Th2 atípica na observação da produção aumentada de IL-5 e IL-13. Observa-se que a IL-13 induz citotoxicidade, apoptose e prejudica a função da barreira da pele, eventos que podem explicar algumas características importantes na patogênese da retocolite ulcerativa. Contudo, as células Th17 também estão presentes na mucosa com retocolite, embora em menor número do que observado na doença de Crohn.

O número de citocinas produzidas por células Th nas duas formas de doenças inflamatórias intestinais não se limita àqueles citados acima e muitos outros novos mediadores imunorregulatórios e pró-inflamatórios solúveis provavelmente detêm papeis importantes na imunopatogênese da doença de Crohn e na retocolite ulcerativa. Menos informações estão disponíveis sobre as células Tregs na doença inflamatória intestinal, mas a função ou número delas podem ser afetados na doença de Crohn e na retocolite, o que talvez contribua para a manutenção da inflamação.